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非侵入型胎兒染色體檢測 (NIPT) – 胎兒游離DNA片段 (Fetal fraction) 的意義

創源生物科技有限公司
2019-02-11

非侵入型胎兒染色體檢測 (NIPT) – 胎兒游離DNA片段 (Fetal fraction) 的意義

非侵入型胎兒染色體檢測(NIPT)運用NGS定序檢測胎兒游離DNA,現已作為孕婦常規產前篩檢並用於多個國家。臨床研究結果顯示NIPT擁有高可信度,對T21、T18、T13三種常見的染色體疾病靈敏度和特異性超過99%,但是性染色體非整倍體(SCAs)的假陽性率和假陰性率卻很高。雙胞胎消失綜合症(vanishing twin)、DNA含量過低或操作失誤可以部分解釋SCAs假陽性或假陰性,不過胎盤嵌合和母體染色體異常才是導致NIPT結果不符的常見原因。

圖片
 
NIPT中的細胞游離胎兒DNA(fetal fraction)片段主要是來自胎盤細胞。懷孕初期,胎盤一形成,絨毛膜母細胞(trophoblast)就不斷代謝淍亡,DNA片段也源源不斷地流入孕婦周邊血液當中。細胞游離胎兒DNA片段的半衰期只有16 min,孕婦生產後2小時即再也找不到任何此次懷孕的游離胎兒DNA片段。懷孕10周,孕婦血漿中細胞游離DNA片段的胎兒游離DNA片段濃度平均為10.2%,接著以每週0.11%的比例緩慢增加,直至懷孕20周,胎兒比值再以較明顯的比例上升。一個準確的NIPT檢測,孕婦血漿中細胞游離DNA片段的胎兒比值最少要達到4%以上,亦即大多數孕婦在孕10周即可接受NIPT檢查,相較於其他的產前篩查或產前診斷,NIPT更具有早期產前檢測的優勢。
 
目前,用於NIPT的母血漿樣本通常從懷孕10周至整個孕中期取樣。在這一妊娠期間,胎盤向母體循環釋放胎兒游離DNA片段的濃度,其含量在懷孕10周至21周維持在10-20%。同一懷孕周數的胎兒游離DNA含量往往差異很大,表明不同孕婦之間顯著的生理差異。許多因素會影響胎兒游離DNA含量,其中孕婦的孕週、身體質量指數(BMI)和胎兒胎盤的大小和胚胎數量甚至胎兒染色體異常,都會影響到胎兒游離DNA片段的濃度。
 

胎兒細胞游離DNA片段濃度影響探討 :


(一) 懷孕周數<12周的孕婦
貝瑞和康與北京協和醫院開展的NIPT早孕期臨床研究顯示,懷孕週數12週以前,約有5%的孕婦,其胎兒游離DNA含量低於NIPT檢測的最低極限水準4%。建議胎兒游離DNA濃度落於5%內的孕婦,可於週數大一點後再次進行NIPT檢測。

(二) 高體重(體重>100KG)孕婦
體重過重的孕婦,其胎兒游離DNA含量偏低。因懷孕而增加的血液循環系統稀釋了血漿中的胎兒游離DNA含量,同時血液中相對增多凋亡的脂肪細胞,進而增加了血漿中母親游離DNA的含量,導致胎兒游離DNA的濃度降低,一旦胎兒游離DNA含量低於NIPT檢測的最低極限水準4%,就存在偽陰性的風險。妊娠11-13周,當孕婦體重為60 kg時,胎兒DNA低於4%的孕婦僅占群體的0.7%;當體重為100 kg時,該比例為7.1%;當體重達160 kg時,55.1%孕婦血中的胎兒DNA濃度低於4%。須警惕高體重孕婦NIPT易出現偽陰性結果。

(三)胎盤過小的孕婦
NIPT中的細胞游離胎兒DNA(fetal fraction)片段主要是來自胎盤細胞,所以胎盤的大小將會影響胎兒細胞游離DNA所釋放的量
 
(四) 雙胞胎妊娠的孕婦
若為同卵雙胞胎,NIPT對於同卵雙胞胎的檢測等同於單胞胎。若為異卵雙胞胎,如果一胎為正常胎兒,一胎為染色體非整倍體高風險胎兒時,雖然總體血漿胎兒游離DNA含量上升,但單個胎兒的胎兒游離DNA含量卻是相對降低的,大約10-15%的雙胞胎胎兒游離DNA含量低於4%,存在偽陰性風險。當發生雙胞胎其中一胎早期流產時(Vanishing Twin),胎兒雖然已消失,但胎盤組織仍可存在較長時間並向母血中釋放游離DNA,殘留的胎兒游離DNA將會干擾NIPT檢測結果。
 
(五) 合併惡性腫瘤的孕婦
惡性腫瘤細胞的染色體和基因組多發生變異,可能腫瘤本身即含有T21、T18或T13的異常細胞,細胞凋亡後釋放異常的基因組DNA進入母體血漿中,將導致NIPT出現偽陽性。
 
(六) 胎兒染色體異常
有研究顯示當胎兒為T21時,細胞游離胎兒DNA濃度會有較高的情形,當胎兒為T18、T13、monosomy X時,細胞游離胎兒DNA濃度會有較低的情形。

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