當疲勞變成一種病：IPA帶您認識慢性疲勞症候群
運動與睡眠通常有助於消除疲勞，但部分人卻在運動後反而更加疲倦，即使長時間休息也難以恢復。這種難以擺脫的深層疲勞被稱為「慢性疲勞症候群」（Chronic Fatigue Syndrome, CFS）。CFS成因複雜，尚缺乏明確的生物學機制與有效治療，因此需要多角度深入探討其發病機制。Ingenuity Pathway Analysis（IPA）的知識庫收錄多達1300多條訊號通路，涵蓋了13,000多個基因，能將差異表達基因富集的路徑進行更精細的分類，避免僅停留在籠統的功能層次。同時，IPA支援多體學資料整合與比較，並能預測路徑與分子活性，有助於多層面揭示疾病機制。以下整理三篇近期研究，展示如何透過體學技術結合IPA探索CFS的特徵與致病機制。
cfRNA揭示CFS患者的免疫失調
當細胞的死亡時，RNA會被釋放至血漿中，猶如一本活動日誌，記錄著其基因表現、訊號傳導、組織損傷及其他生物過程的變化。這表示，僅需一管患者血液即可揭示疾病的潛在線索，使cfRNA的體學分析成為探索CFS的新興方向。
2025年八月，由Anne等人〔1〕於PNAS發表的研究中，分析了CFS患者與正常人血液中的cfRNA，IPA路徑分析發現FAK訊號傳導和T細胞耗竭等路徑被預測顯著活化、CTLA4路徑則受到抑制。同時，IPA將重要的基因與路徑和生物學功能關聯起來，建構由IFNG、TNF和STAT蛋白等與T細胞耗竭以及免疫細胞活化的調控網路，揭示了CFS患者的免疫失調特徵。
圖一、CFS患者的cfRNA中，(A)被預測活化或抑制的路徑。(B)基因-路徑-功能的調控網路。
外泌體解析CFS患者運動後的疲憊
除了cfRNA，血液中的細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）同樣能反映患者的基因表達的動態變化。文獻指出，運動對健康的益處部分歸因於運動過程中釋放於血液循環的生物活性分子（代謝物、RNA類分子與蛋白質）。故EVs也成為探究CFS患者運動後疲憊的重要分析目標。
2024年1月，在Ludovic等人發表的研究中〔2〕，比較CFS女性患者和久坐不動女性對照組在最大心肺運動測試（cardiopulmonary exercise test ）之前（基線）、之後15分鐘及24小時的EVs中蛋白質表現量的變化。透過IPA的Comparison Analysis，作者團隊以z-score為指標對於路徑在三個時間點的活化情形進行聚類（clustering），將這些顯著變化的路徑分成三類：
- 第一類：運動前後整體被預測為抑制。
- 第二類：運動前後整體被預測為活化。
- 第三類：整體在運動後15分鐘被預測抑制，但在運動前以及後24小時被預測為活化。
結果顯示，CFS患者在運動前後的疲憊涉及的路徑具多種模式。
圖二、CFS女性患者在運動前後三個時間點，外泌體中差異表達蛋白富集之路徑依據q值(Fisher' s exact test，並經Benjamini–Hochberg校正) 進行階層式聚類排序。
病毒感染與CFS
先前研究顯示，EBV（Epstein – Barr病毒）與HHV-6A（人類皰疹病毒6A）感染過程中產生的dUTPase（在病毒的不完全裂解或裂解複製過程中產生）可能參與CFS的病理機制。Brandon等人〔3〕將hDCs（人類樹突細胞）分別以重組的EBV/HHV-6A dUTPase蛋白刺激24小時，再利用IPA分析其分泌物中的差異表達蛋白（與未刺激細胞相比）所涉及的經典路徑。發現EBV和HHV-6A病毒可能透過影響多條免疫相關路徑而導致CFS，包括：
- 病毒辨識（透過pattern recognition receptors）
- T helper細胞分化
- IL-12訊號 / 巨噬細胞產生IL-12
- NF-κB訊號傳導
- 樹突細胞成熟 (DC maturation)
- 其他與免疫活化、功能相關的路徑
圖三、受EBV/HHV-6A dUTPase蛋白刺激的hPCs分泌之差異表達蛋白所富集的路徑。
參考文獻
- Circulating cell-free RNA signatures for the characterization and diagnosis of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, Proc Natl Acad Sci U S A, 2025 Aug 19;122(33):e2507345122.
- Dysregulation of extracellular vesicle protein cargo in female myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome cases and sedentary controls in response to maximal exercise, J Extracell Vesicles, 2024 Jan;13(1):e12403.
- EBV/HHV-6A dUTPases contribute to myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome pathophysiology by enhancing TFH cell differentiation and extrafollicular activities, JCI Insight, 2022 Jun 8;7(11):e158193.